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安息至密司立对提一世(Mithradates I，前171～前138或前137）时期，才大大强盛起来。他即位后几年间，击败东邻大夏和西边塞琉古治下的叙利亚，在中东建立了东自大夏、身毒，西至两河流域，北自里海，南至波斯湾的大帝国。他和他的继承者弗拉特二世(Fraates Ⅱ，前138或前137～前128或前127)统治时期是安息最繁荣强盛时期。
汉使张骞于公元前129或前128年到达大月氏、大夏时，正当弗拉特二世末年。张骞虽未亲到安息，但听到了一些安息的情况。张骞归国后不久，可能由于大月氏南下的压力，中亚好几支塞人(Sakas)主要是萨卡拉瓦克人(Sacaraucae)、马萨革泰人(Massagetae)和帕喜人(Parsii)等部南下侵入安息北部，从木鹿(Merv)，经赫拉特(Herat)，直到锡斯坦(Seistan)。
经几年的骚乱，直至密司立对提二世（MithradatesⅡ，前124～前87）继位后，安息才派贵族苏林(Suren)率大军赴东部镇压入侵的塞人，费时十年始得东部平静。于是，相当多的一部分塞人从阿拉科西亚(Arachosia)东徙，越过苏莱曼山进入南亚次大陆。公元前120～前80年间，一支塞人南下占据了西海岸，直到卡提阿瓦(Kattiawar)，建立了几个塞种小国，西方记载称之为“天竺－塞种”(Indo-Scythia)。另一支自公元前80年始，沿印度河北上，拓地经旁遮普直抵喀布尔河流域，进入罽宾。
密司立对提二世死后，安息渐衰。这时西方有新兴的罗马势力，东方有已吞并了大夏的大月氏及其后继者贵霜王朝，在两强压力下，安息处境日益困难。
公元1～2世纪，安息和罗马为争夺亚美尼亚和两河流域进行了长期战争，在人力、物力方面都蒙受重大损失。它后期的都城斯宾(Ktesiphon)，曾三次遭到罗马军队的洗劫，宫殿多被烧毁。自公元前2世纪中叶以来商业就十分兴盛的中东贸易中心斯罗城(Seleuceia)也在公元164年完全被破坏。有多个城市曾作为都城，现都城泰西封，位于今伊拉克巴格达东南40千米处，该城由安息王初建于公元前2世纪，当时与河对岸的塞琉古城形成双城。现帝皇帝为沃洛吉斯六世。